问题描述

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重危害我国老年人群健康、影响我国可持续发展的主要疾病之一，对AD的防治是当前亟需解决的重大社会问题。AD出现症状前15~20年脑内就开始出现病理变化，是治疗的最佳时期。找到能在无症状期诊断AD的生物标志物并在此阶段进行干预，不仅为提高我国AD的临床诊治水平，也为AD早期干预和治疗找到有效措施，将有效降低AD的发病率，具有重要的社会意义和经济意义。

问题背景

2018年发布的《2019-2025年中国人口老龄化市场研究及发展趋势研究报告》中指出，中国65岁及以上的人口数量占全国人口比例的11.4%，已达到1.58亿；全国老龄办发布的《中国人口老龄化发展趋势预测研究报告》中指出，我国目前正处于快速老龄化阶段，老年人口数将持续增加，预计到2050年我国65岁以上老年人口数量将达到3.29亿。北京市的老龄化程度也在急剧发展，2018年北京市老龄办公室发布的《北京市老龄事业发展和养老体系建设白皮书》显示，北京市60岁及以上老年人口约333.3万人，占总人口的24.5%。全国流行病学调查显示，我国65岁及以上老年人中痴呆的患病率是5.14%，患者总数超过850万(Jia et al., 2014a)。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年痴呆中最常见的类型。主要表现为渐进性记忆衰退、语言障碍和人格改变等神经和精神症状，严重影响患者社交、职业与生活功能。AD不仅降低了老年人的生活质量，也给家庭和社会带来了沉重负担。经济调查显示，2015年我国AD经济费用为11，000多亿元，占国民生产总值的1/80，预计到2050年，中国AD所致经济负担将达到120，000亿元人民币(Jia et al., 2018)。AD已成为严重危害我国老年人群健康、影响我国可持续发展的主要疾病之一，对AD的防治是当前亟需解决的重大社会问题。

自1907年首例AD报道以来(Berchtold and Cotman, 1998)，国内外对AD的发病机制、诊断技术和药物治疗研究投入了大量科研力量，虽然在AD发病机制方面取得了一些进展，但针对AD典型病理特征淀粉样蛋白过度沉积和tau蛋白过度磷酸化为靶点的新药研发和新药临床试验大多宣告失败(Knopman, 2019)。究其原因可能是临床试验的靶标人群集中于痴呆阶段的患者，研究显示，在临床症状出现前15~20年，患者大脑已经开始发生病理生理性改变，逐渐影响大脑功能(Bateman et al., 2012)。当临床症状出现时，大脑的大部分结构和神经元已经发生了不可逆的损伤，此时疾病的治疗已经十分困难；另一方面由于缺乏特异性的早期临床诊断标志物，患者不能在疾病无症状或症状轻微的AD痴呆前阶段得到明确诊断，因而错过最佳治疗时机，延误治疗。目前，国际学术界逐渐达成共识，将AD的诊治研究从痴呆阶段转移到痴呆前阶段。痴呆前阶段又分为轻度认知障碍发生前（pre-mild cognitive impairment, Pre-MCI）阶段和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）阶段。MCI是指AD的初期阶段，患者仅有轻度认知功能损害而不影响日常生活能力，尚未达到痴呆程度。Pre-MCI是指发生于MCI前，患者没有任何认知障碍表现，大多有家族遗传史，并携带致病基因突变。本团队前期的调查显示(Jia et al., 2014b)，我国65岁及以上老年人中MCI患病率高达20.8%，约有3000万人。因此，开发用于症状前阶段的体液标志物十分紧迫，在AD出现临床症状前就明确诊断是目前诊治的关键。

目前该领域的研究仍存在一些不足：①缺乏能够有效识别AD痴呆前阶段和痴呆阶段的体液标志物；②由于地域和人种差异，难以确定针对国人的体液标志物诊断界值；③AD的发病机制复杂，从Pre-MCI至MCI直至进展为AD是一个动态变化的过程，缺乏多种有效标志物的联合诊断体系；④AD起病隐匿，风险因素众多，缺乏风险因素与体液标志物相结合的AD发生发展风险预测模型。

最新进展（截止问题发布年度）

AD患者脑内不仅出现淀粉样斑块和神经纤维缠结的病理性改变，还在疾病早期阶段出现神经炎性反应、氧化应激和神经功能损伤（包括神经元死亡和损伤，轴索损伤，突触功能障碍和突触丢失等）等，这些病理生理性改变在AD的早期诊断中具有重要意义，有望成为新型生物标志物(Molinuevo et al., 2018)。神经颗粒素（Neurogranin，Ng）主要分布于皮层、海马等脑区，参与神经突触形成和突触可塑性，可作为突触丧失的标志物。MCI患者脑脊液中的Ng水平与认知减退速度具有相关性(Kvartsberg et al., 2015)。神经丝蛋白是轴索的主要骨架蛋白，根据相对分子量的不同可分为轻链（neurofilaments light chain，NfL）、中链和重链，其中NfL可作为轴索损伤的标志物，轴索损伤时神经丝蛋白被释放入细胞外液，测定脑脊液NfL水平可反映皮质下轴索损伤程度，在AD和MCI患者脑脊液中NfL水平显著升高；MCI患者中，脑脊液NfL水平升高的患者其脑萎缩进展、认知功能下降、脑白质病变进展均加快(Zetterberg et al., 2016)。钙稳态失衡被认为是AD主要的病理生理性改变之一，视锥蛋白样蛋白-1（Visinin-Like Protein-1，VILIP-1）是一种细胞内钙敏感蛋白在神经元损伤后释放进入脑脊液中，在AD患者的脑脊液中VILIP-1显著增高，并且与脑脊液中T-tau、P-tau水平及脑萎缩程度具有相关性(Groblewska et al., 2015; Tarawneh et al., 2011)。几丁质酶-3样蛋白-1（YKL-40）是一个公认的神经炎症或小胶质细胞激活的指标，在轻度AD患者的脑脊液中显著增高；髓系细胞触发受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2，sTREM2）也是神经炎症反映的标志物，在常染色体显性遗传性AD患者的脑脊液中表达升高(Craig-Schapiro et al., 2010; Muszyński et al., 2017)；其他的一些炎性因子还包括肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factors α，TNF-α）、可溶性TNF受体1、TNF-α转移酶和白介素-6（interleukin 6，IL-6）等(Molinuevo et al., 2018)，也与AD密切相关。衰老相关血源性因子，尤其是血小板反应蛋白（thrombospondin-4，4THBS4）、生长分化因子 11 （growth differentiation factor 11，GDF11）和 CC 趋化因子配体 11（CC chemokine ligand 11，CCL11），可能是预测加速长期遗忘的有希望的生物标志物（Yang et al., 2021）。

虽然目前已鉴定多种AD相关的生物标志物，但是研究对象多为散发性AD，难以界定痴呆前阶段，也没有利用家族性AD中携带致病基因突变但没有症状或症状轻微的痴呆前阶段进一步验证。另外，这些研究中的生物标志物种类较少，面对AD复杂的发病机制，单一的生物标志物不能够完全体现AD复杂的病理性改变，限制了其临床应用价值。

重要意义

AD是老年期痴呆的最常见原因，约占所有痴呆病例的50%-75%，是影响可持续发展的主要疾病之一。随着人口老龄化的到来，我国痴呆和AD的患病率显著增加，带来的医疗费用和社会负担日益增长。到2050年，中国AD所致经济负担将达到120，000亿元人民币，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。因此，加大对痴呆和AD的防控研究刻不容缓。生物标志物可在体检测疾病相关的病理生理改变，是提高AD诊断效能的重要手段。开发一系列适宜大规模推广应用的AD早期诊断和预测的生物标志物，并在此阶段进行干预，可以减缓疾病进展，可能使AD得到逆转，甚至治愈，提升我国AD诊治水平，对我国AD的预防和控制具有重要意义。为AD早期防治提供了可行的策略，有可能大大降低患病率，可有效降低AD对社会发展和个人带来的沉重经济负担，带来巨大的社会效益。