问题背景：（简要介绍本问题在现阶段学术研究和科技发展中的产生背景）

原创药物靶标缺乏是制约我国创新药物研发的核心瓶颈问题，导致我国当前仍以跟踪仿创为主，难以实现First-in-Class类创新药物研发。我国加入ICH后，Me-too类跟踪创新药物研发已没有发展前景。从国际范围看，近年来的统计数据显示，药物新靶标的发现陷入了瓶颈，药物靶点停滞在700个左右，提示原创药物的靶标发现与确证这一重大科学问题亟待突破，迫切需要新思路、新方法和新技术的介入。

发现和确证药物作用的新靶标、新机理，通常有两个主要途径：一是通过生命科学的深入研究，发现对疾病发生、发展具有重要影响的基因、酶、受体等生物大分子和相关的调控通路；另一个途径是利用已有的生物活性分子去发现它们的作用靶标。

中药及天然药物是中华民族的瑰宝，其几千年的临床应用历史，证明了其在治疗慢性、复杂多基因病变中的临床有效性，其临床疗效优势的国际认可度逐步提升。但是，天然产物及中药为何有效，通过何种靶标发挥疗效是药学领域悬而未决和亟待回答的关键科学问题，阐明天然产物的药效物质基础则是回答这一科学问题的基础，而基于临床确有疗效的天然药物和中药进行靶标挖掘，则是发现全新靶标的重要途径。此外，最新研究报道了多种内源性代谢物在多种疾病状态下具有异常的动态变化谱，并且能通过表观遗传、转录、翻译后修饰等多种途径影响疾病的发生、发展进程，该类功能性内源性代谢物的靶标发现和作用机制的阐明为原创药物的研发提供了新的思路。综上，对于功能明确、靶点未知的天然药物及内源性代谢物的靶标发现和确证这一重要科学问题为重大疾病的关键作用靶点的发现提供新视角，是实现我国原创药物研发的重要突破点。

关键突破点：（简要介绍本问题的最新进展，及未来面临的关键难点与挑战）

目前对天然药物和内源性代谢物的靶标发现的主流思路/方法是通过化学分离与活性筛选相结合的方法，基于针对某单一靶标进行体外筛选所获得的信息，开展相应的作用靶标与机理研究。基于这一方向，众多中药成分的活性与作用机理得以阐明，并成功研发了青蒿素、三氧化二砷等创新中药。然而，这一研究模式具有局限性，不符合天然产物、内源活性分子的多靶标协同整合作用的特点；所发现靶标多局限于已知高丰度蛋白，如何发现生物体内低丰度但活性强的新靶标尚缺乏普适的科学技术。因此，从蛋白网络层面阐明外源性天然药物及内源性代谢物等功能分子通过何种靶标、信号通路，发挥对疾病的发生、发展和治疗的机理仍然不清楚，制约了以天然药物和内源性功能分子为导向的原创药物的研发。

近年来，基于质谱的化学蛋白质组学技术的突破为明确天然药物及内源性代谢物等小分子物质的靶标带来了新的机遇。通过化学生物学的手段修饰目标功能分子，合成能够在活体动物、活细胞上结合靶蛋白的单分子化学探针，基于点击化学的蛋白质垂钓技术，能突破常规各种体外药效筛选模型对单一靶标体系的依赖，实现在真实生物系统中明确目标功能化合物结合的靶蛋白网络。通过该技术运用在天然药物的靶标发现研究中，明确了三萜天然产物广谱抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶点和机制，有助于新型抗病毒药物的研发；阐明了黄芩苷对抗脂肪肝的作用靶标为线粒体内的CPT1A酶，为开发具有高特异性、亲和力的保肝药物提供思路。在内源性代谢物的靶蛋白发现研究中，以天然胆酸分子结构为基础，设计分子探针，系统地揭示了胆汁酸的结合蛋白与神经退行性疾病、非酒精性脂肪肝以及腹泻疾病的密切关联，为治疗上述疾病提供了许多潜在的原创药物研发的新靶点。

然而，该技术的运用仍具有若干关键难点和挑战，例如：一、化学探针的设计和合成具有通量低、合成难度大、技术瓶颈高的特点，不利于对于众多作用机制亟待阐明的目标分子的靶标发现研究的推广和应用。二、探针分子对目标化合物分子进行衍生化，极易影响原始结构-靶蛋白的相互作用，从而导致靶标发现的结果出现偏差。三、现有技术难以实现对目标小分子-靶标结合构象的全景式精细描述，缺乏对后续基于靶标进行原创药物设计的理论支持。为了实现针对天然药物和内源性功能分子的原创药物靶标发现，我们亟待突破现有的技术瓶颈，实现在真实的生理环境中以高通量同时获得多个目标化合物的结合靶蛋白网络信息，为丰富、完整的描述小分子-靶蛋白互作关系奠定结构生物学基础，定量描述互作结合的亲和力和特异性，并最终基于功能小分子-新靶标的互作精细结构设计和筛选先导化合物，加速原创药物研发，有力推动原创药物研发的进度。

战略意义：（简要介绍本问题取得突破后，对本领域或相关其他交叉领域科技发展的重大影响和引领作用，以及可能产生的重大科技、经济和社会效益）

对原创药物靶标发现与确证这一重大科学问题的突破对药学及相关的生物学、医学等交叉领域具有多重影响和引领作用，包括：

一、在分子机制上，通过开发组学、化学生物学、单分子技术、基因编辑等交叉方法，实现高通量发现外源性天然药物对疾病的治疗机制，为基于中药多组分的现代“多成分多靶标”复方药物研发，提供新思路与方法；

二、对功能性内源性代谢物的结合靶蛋白网络的描绘，从系统生物学的角度展示众多内源性小分子与其靶标错综复杂的结合网络，为阐明内源性代谢紊乱诱导的疾病发病机理奠定科学基础，对针对代谢调控进行原创药物的开发提供指导；

三、基于上述科学机制的基础研究，实现针对新靶标进行原创药物的研发，通过结合大数据和化合物库的虚拟筛选平台，快速开展基于新型药物靶点的先导物筛选工作；利用高通量生物活性分析，实现规模化、自动化和集成化的优选原创药物分子，加快药物研发进度，有力推动我国具有自主知识产权的原创药物研发进程，实现与现有药物组合，为患者提供更有效、安全、多样化的临床治疗方案。

综上，原创药物靶标的发现和确证是基于新靶标设计原创药物的突破口，是建立高通量、全链条的新药研发平台的基础和创新的源泉，其对科学机制的阐述和临床转化的实现将最终产生重大科技、经济和社会效益，孵育一批具有示范性意义的突破性科研成果和“重磅”新药。