问题概述：（简要介绍本问题在现阶段学术研究和科技发展中的最新前沿进展和产生背景，以及未来面临的关键难点、挑战）

研究现状：

阿尔茨海默病（简称AD，又称老年性痴呆症）是最常见的神经退行性变性病，65岁以上人群的患病率约为5-10%，而85岁以上者可高达47%；随着人口老龄化，AD患病率呈急剧升高趋势。目前对AD尚不能早期确诊、更缺乏有效防治措施。AD患者的典型临床表现是进行性记忆丧失，有时伴有严重精神障碍。不但严重降低患者的生活质量，也是家庭、社会和照料者的沉重负担。因此，是一个严峻的医学和社会问题。

AD的病理特征是在脑中形成大量神经原纤维缠结和老年斑，前者的主要成分是异常tau蛋白，后者是Aβ。大量研究证明，tau蛋白异常聚积与记忆障碍的程度正相关，而Aβ水平显著升高也可导致神经细胞结构和功能损伤。然而，至今有关降低Aβ或tau蛋白的治疗策略的临床研究研究效果均不尽人意。

导致AD诊治研究陷入困境的原因是多方面的，个人认为最主要的原因是对AD神经退变的本质和发生机制尚不清楚。从对神经退变本质的理解上，由于至今没有检测神经退变的分子标志，研究者常常用检测细胞凋亡的分子指标来评估退变。然而，从目前唯一可测量的形态学角度，神经退变与凋亡是截然不同的。可想而知，用凋亡指标评价退变是无法正确阐释退变机制并获得特异性诊治方案的。此外，人们常常将神经变性与神经退行性变混为一谈，但从性质上二者有显著差别。神经变性包括多种类型（从生理性到病理性），而发生在不健康神经元轴突的慢性退行性变（又称“逆向死”）是其中的一种。AD患者的神经退变属于“逆向死”范畴，与其它类型神经变性比较，“逆向死”退行性变的机制最为复杂，至今知之甚少。

综上所述，要达到对AD的有效防治，首先必须阐明AD的发病机制；在此过程中，发现导致AD神经退变的风险因子和特异性分子标志；基于此，研发特异性早期预警、诊断和防治策略。

未来面临的关键难点、挑战：

1. 如何在高危人群中发现AD的致病因素：

虽然AD需要早期诊断是一个公认的重要问题，但目前在如何达到早期诊断的措施上还不够得力。大部分医务工作者/科学家的关注点均在临床神经内科、精神科或老年科的就诊患者。众所周知，来这些科室就诊的患者若与AD有关，一般已经有明显精神/神经症状，代表此时可能已经存在脑的结构和功能损伤；成熟神经元是再生能力的无终末分化细胞，老化过程中损伤神经元修复的修复能力有限。因此，要实现AD的早期诊断，应该将更多的关注点放到那些可引起AD的高危风险疾病上，如2型糖尿病等；还需要长期追踪研究。

2. 如何在细胞和动物脑中模拟AD的慢性神经退变：

由于多方面的原因，目前对AD的研究主要关注在横断面上。然而，AD发病是一个进行性慢性过程，其中涉及复杂的因果交替，因此，从一个横断面上观察到的改变难以判断它们在疾病发生发展中所起的真正作用。通过采用在人群追踪调查中发现的高危风险因子，在细胞和动物中模拟AD的慢性退变过程，验证这些因素和/或因子的致病作用，对发现导致AD的致病因素和可用于早期诊断和药物研发的标注分子至关重要。

3. 如何发现导致AD神经慢性退变的标志分子：

发现AD神经慢性退变的标志分子是实现早期诊断和防治药物研发的基础。然而，至今在国际上还没有检测神经行性变的标志分子。目前对AD的客观诊断指标主要是检测脑脊液中的Aβ和磷酸化的tau蛋白。然而，最近大量研究显示，tau磷酸化和Aβ在一定条件下对神经系统起保护作用。此外，tau蛋白有80多个磷酸化位点，哪些位点是AD的关键病理位点、这些位点磷酸化与其它翻译后修饰之间的关系及其对tau功能的影响，均不清楚。因此，只有通过大量的临床与基础的合作研究，才能从疾病进程中发现导致AD神经退行性变的关键分子，用于早期诊断和药物研发。

重要意义：（简要介绍本问题取得突破后，对本领域或相关其他交叉领域科技发展的重大影响和引领作用，以及可能产生的重大科技、经济和社会效益）

通过在细胞和动物模拟AD的慢性神经退变过程，发现高危风险因素以及在疾病发展过程中起关键作用的标志分子，对AD的早期诊断和针对性防治药物研发将有指导意义；同时，研究成果对其它慢性退行性疾病有借鉴作用；可望产生重大社会和经济效益。