问题概述：

（1）问题简介

基于核酸物质的RNA干扰、CRISPR/Cas9（规律性间隔的短回文序列重复簇）基因编辑、以及DNA/mRNA的基因治疗，是未来生物医药领域最活跃、最重要的研究方向。RNA干扰从机制上几乎可沉默所有感兴趣基因的表达；CRISPR/Cas9基因编辑技术依赖于强大而稳定的“关闭”、“恢复”和“切换”三大功能，通过定点基因敲除、突变、敲入、多位点同时突变和小片段删失等精准改变或修饰靶基因；基于DNA/mRNA的基因治疗则可通过外源导入目的基因纠正基因表达缺陷或异常，或表达抗原制成疫苗。RNA干扰从1998年发现，到2006年获得诺贝尔生理医学奖仅用时8年，CRISPR/Cas9的研究与发现亦被认为几乎将锁定未来的诺贝尔奖。该三类技术均以核酸物质为基础，是最具革命性的未来医学技术之一，代表了继小分子化合物、单克隆抗体之后的下一代生物医药发展方向。

但是，该领域的研究与发展面临一些共性又前沿的科学问题，其中包括：如果实现核酸分子的安全高效的体内输运，如何显著的提升核酸物质的稳定性而实现长效作用，如何降低或避免体内脱靶效应；对CRISPR/Cas9如何显著提升其基因编辑效率，并避免对正常基因组的潜在影响；对mRNA如何解决其稳定性、规模化制备、高效表达问题等。这些问题是本领域的“阿喀琉斯之踵”，对其进行前瞻性的深入研究是新一代医药技术发展的迫切且重大需求。

（2）问题研究现状

目前，全球有30余种RNA干扰药物处于临床各期研究阶段；肝靶向递送技术的进步与成熟，促使小干扰RNA（siRNA）药物在肝源疾病的治疗上将步入快轨道，全球第一个siRNA药物也将于2018年中期上市。但siRNA的体内递送目前国际上基本只解决了肝组织，在其它组织上，目前尚无突破性的研究进展，此乃该领域的世界性难题。

基因编辑技术在经历了锌指核酸酶（ZFN）和转录激活子样效应因子核酸酶（TALEN）技术迭代后，CRISPR/Cas9技术已被广泛用于植物、昆虫、大小鼠、犬、猪、非人灵长类以及人类细胞与组织的各个领域，有潜力治愈困扰人类许久的肌肉萎缩症、囊性纤维化和镰状细胞性贫血等重大疾病。科学上，该领域研究者针对如何提高编辑效率、降低或避免脱靶，以及其它衍生的编辑技术与机理，正投入极大的精力与资源，以期解决其走向工业界应用的关键问题。

在经过三十余年的发展后，基于DNA的基因治疗技术创新和临床试验在近几年如雨后春笋般涌现，多项基因治疗项目相继在美国、欧盟、中国等国家获得批准上市，相应的适应症也已由单基因遗传病逐步拓展到恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等重大疾病。但早期DNA基因治疗仍面临潜在的因病毒载体带来的宿主基因组整合风险。近年，基于mRNA的基因疗法成为了新的增长点，mRNA跳过了DNA转录过程，其被导入细胞后将可直接翻译成目的蛋白，并且避免了基因整合问题。目前国外正如火如荼的进行相对仍属早期的科学研究，基于mRNA发展新型疫苗和药物分子，以期实现疾病防控，目前已有近10种基于mRNA制剂进入临床阶段。

总之，在以上领域目前全球正不断的取得新进展，但该领域面临的共性科学问题仍未解决，亟待开展更深入、系统的前瞻性研究。

（3）我国实现“引领”的可行性

在上述部分领域，我国已积累了比较深厚的研究基础，并已取得部分世界级的研究成果。在小干扰核酸领域，北京大学、南开大学、北京理工大学、中国科学技术大学的部分学者作为国内该领域的先行者，在siRNA稳定性降解机制、靶点识别机制、脱靶防控机制、药物递送与代谢理论等方面，已取得重要进展，并已应用于抗乙肝、高血脂等重大疾病的药物研发中。在基因编辑领域，北京大学、南京大学、南京医科大学、中国科学院昆明动物所、中山大学、北京理工大学等单位的学者，同样在机理工具研究、基因编辑动物、人类组织等方向上均取得了重要进展。四川大学华西医院的专家已领衔开展了全球第一个CRISPR/Cas9的临床试验。在基因治疗领域，经过二十多年的发展，我国已打下了良好的基础；2004 年1 月，我国研发上市了全球第一个的基因治疗药物Gendicine ；2005 年又研发上市了全球第一个溶瘤病毒基因治疗产品H101；目前国内有诸多基因治疗药物处于临床研究阶段。对最新的mRNA方向，目前国内也已有学者进入。由此可见，在上述领域中国已具备比较扎实的研究基础与团队群体，目前最迫切的是要进行顶层设计、资源整合，继续聚焦于该领域未解决的前沿科学问题，做出更高层次、更深入系统的研究工作。

战略意义：

基于核酸物质的基因精准调控技术与药物，代表了下一代的生物医药研究的前沿方向。回顾人类的制药历程，从最经典小分子化学物，到单克隆抗体，中国从基础研究到药物开发，均落后西方几十年、上百年。另一方面，而今国民健康问题日益突出，各类疾病发病率、死亡率逐年攀升。从医学科学研究、国民健康、社会稳定与经济发展各角度，中国要指向下一代生物医药技术，围绕核心前沿科学问题，开展前瞻性、系统性的研究，实现并跑与引领，时间迫切、意义重大。

未来10年，中国必须、也完全有此能力，在上述科学问题上取得世界级的研究成果，从基础研究上首先实现并跑；未来20年，中国必须从科学研究走向医药开发，在新兴治疗技术上实现并跑与领跑；未来30年，中国需要在下一代生物医药领域实现全面超越。但是，实现该目标的前提是在此领域进行高屋建瓴的顶层设计与规划，并强有力的执行与实施。

综上所述，该领域对标“健康中国2030”、“军民融合”等国家战略，对该领域前沿科学问题进行整体布局，将可助力中国未来30年，在下一代生物医药技术领域，实现从科学研究到医药开发的全面引领，对科学发展、医学研究、国民健康、经济社会发展、以及民族复兴均拥有极其重要的意义。