问题概述：

人类基因组包含约30亿个碱基对，如同一部“生命天书”，记载着构建一个完整个体所需的所有遗传信息。被誉为生命科学的“登月计划”的“人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）”正是为了测定人类基因组中所有碱基对的序列，并识别其中所包含的基因，以达到破译人类遗传信息的最终目标。人类基因组计划自1990年正式启动，截止到2005年，测序工作已基本完成（92%的序列已经获得测定），并极大地推动了医学及其它健康科学领域的发展。随着测序工作的完成，后基因组计划时代来临，更多更为重要的生物学问题不断涌现，而其中的一个最具代表性的问题就是：人体由200多种不同类型的细胞（如血液细胞、肝细胞、神经细胞等）构成，而这些细胞都拥有相同的基因组（遗传信息）。这说明这些形态和功能各异的细胞必然是从相同的基因组中读取了不同的遗传指令，才会导致它们发育成不同类型的细胞。这就好比一个管弦乐队（人体），大家使用的总谱（基因组）都是一样的，但是每位演奏者（各类人体细胞）只演奏自己负责的那部分特定的旋律（读取不同的遗传指令）。而且，正常细胞的基因组结构的异常改变会导致多种疾病，如癌症和神经退行性疾病等。

不同于经典的DNA双螺旋模型（裸露的一维线性的DNA长链分子，图1A），在人类及其它真核生物中，DNA分子通过缠绕在核小体（nucleosome）上，并与DNA结合蛋白（CTCF、cohesin等）、RNA等相互作用，从而形成不同层次的三维折叠形态（图1B）。

图1基因组的一维线性形态及三维折叠形态 (A)首个DNA双螺旋模型（Watson JD & Crick FHC, Nature 1953），其中DNA碱基对的排列可看作是一维线性的(B)细胞核中的DNA分子缠绕在核小体（nucleosome）上，形成不同层次的三维折叠形态（Iyer BV et al., BMC Biophys. 2011）

越来越多的证据表明，人类基因组在细胞中的三维结构和动态在基因调控和细胞命运决定上发挥着极为关键的调控作用，主要体现在以下两个方面：1）DNA在细胞核中的折叠程度是不均一的：在高度折叠的区域中，DNA分子与核小体紧密缠绕并高度折叠，其它蛋白因子难以进入这些区域。相应地，这些区域中所包含的遗传信息也就无法有效地被细胞读取。若要读取这些区域中的遗传信息，只有通过解除折叠，让含有相关遗传信息的区域裸露出来，才能与相关的蛋白因子等相互作用，并完成遗传指令的读取、复制、修改等生理过程。2）DNA分子的三维折叠使得在一维线性维度上距离较远的调控元件与其靶基因能够相互靠近，从而对调控相应的靶基因的表达起着关键作用。

人类基因组计划只测定了基因组中DNA的一维线性序列，而我们对于细胞如何调控其基因组的三维折叠形态和动态的详细机制仍然知之甚少。为了获得基因组的三维信息，许多课题组使用能够捕捉染色质相互作用的技术（如3C、4C、5C、Hi-C、ChIA-PET等），以绘制基因组范围内的染色质互作图谱，从而间接地获取基因组三维信息。但这类技术的局限性在于分辨率较低（约一千个碱基对），而且无法研究染色质在活细胞中的动态变化。此外，近年来也有一些课题组尝试使用断层扫描电镜技术（Ou HD et al., Cell 2017）或是荧光显微技术在原位条件下观察染色质结构（Ni Y et al., Elife 2017），取得了重要进展。但至今仍然缺乏在超高分辨率水平（纳米级别）上研究活细胞内遗传信息三维结构及动态的有效手段，从而限制了我们对这一重要生命现象的进一步认识。为集中力量突破目前的诸多技术瓶颈，在2015年底，美国国立卫生研究院共同基金（NIH Common Fund）宣布资助一项名为“4D核体计划（4D Nucleome）”的生物医学项目，计划从空间和时间（第四维度）角度来研究细胞核结构形成原理，探索细胞核组织对基因表达、细胞功能、以及发育和疾病发生发展的影响，项目经费约2500万美元。反观国内，虽然也有部分课题组在该领域发表了一系列重要科研成果，但尚未形成有一定规模的科研合作联盟，难以形成合力，从而及时抢占这一重要科研方向的制高点。

为了更加深入地研究基因组的三维折叠形态的动态变化对细胞功能的影响，我们推荐“遗传信息的结构编码-纳米尺度遗传信息动态结构解析”这一前沿科学问题。上海科技大学拟主导和推进该项目的实施，同时还计划与多个国内外顶尖科研院所开展合作，以聚集各个院所的人才和技术优势，保证该项目能高效、快速的推进。该项目计划综合使用多肽探针、生物大分子定点标记、基因定点编辑技术、超分辨荧光显微技术、分子影像三维重构算法等技术来系统研究活细胞中基因组的三维折叠形态和动态与细胞功能之间的关系。我们一方面将致力于把解析染色质动态三维结构的分辨率提高到10-20 nm的范围（接近单个核小体的尺寸）或更优，另一方面将着眼于将活细胞基因组的三维折叠动态与机体的发育、疾病的发展、药物刺激等细胞外界因素有机整合。

重要意义：

我们预期该前沿问题的研究将能够帮助我国系统研发出具备世界领先水平的遗传信息动态结构解析技术，从活细胞中基因组的三维动态层面上来理解基因调控的分子机理，同时还有助于深入理解多种与基因调控异常有关的疾病的发生机理，从而为研发更加高效和经济的新型诊断方法及治疗方案提供宝贵的新思路。