问题描述

当下生命科学领域亟需解决的一个重要难题为：在神经科学和医学领域，无法高效地将神经组织中的多模态信息（细胞的基因表达信息、细胞形态和神经网络结构等形态信息、电生理功能信息）进行联合分析的技术难题。因此，首创一套针对神经系统的基因表达、结构和功能进行全面解析的类脑器官培养及实验研发的一体化平台具有重要的战略意义。

问题背景

在对神经系统进行研究时，研究者们普遍期望能够对神经元的基因表达、形态和连接以及功能三个维度的信息同时进行观测，且在一个组织标本上能够同时获得尽可能多的数据。即多模态和高通量是神经科学家们的共同追求。在基因检测（神经元基因表达检测）、光学成像（神经元形态和连接追踪）和电生理记录（神经元功能监测）方面，国内外均有可单独实现其中一个或两个模块的技术，但至今仍没有能够实现对神经组织中神经元的上述三种模态信息同时进行高通量检测的方法和技术。所以在科研上还无法在组织层面（高通量）将神经元的基因表达、形态和连接以及电生理功能信息进行联合分析。

出现上述难题的根本原因，在于把持关键技术的各公司之间存在技术垄断，不愿意进行技术整合；另一方面，需要该技术的科研和临床工作者又不具备对高精端技术的整合能力。

最新进展（截止问题发布年度）

1.神经类器官培养的进展

在过去几年中，神经类器官作为研究模型得到了广泛的应用，并且不断地得到改进。随着越来越多的研究小组加入这一领域，各种专业知识的融合为这项技术的发展带来了积极的影响。例如，擅长干细胞分化的研究者通过调节生长因子的信号，成功地直接分化出了模拟大脑不同区域的结构。在分子分析领域，如单细胞RNA测序的专家们，已经证明了这些类器官在发育过程中与真实大脑的发育轨迹非常相似。此外，电生理学的研究表明，大脑类器官能够形成相对成熟的神经网。这些最新的研究成果不仅展现了大脑类器官巨大的研究潜力，同时也对它们目前的功能进行了评估，并指出了需要进一步解决的问题。

虽然目前当前的类脑器官培养技术已经取得一定的成果，相关的研究人员能够从人类诱导多能干细胞或者胚胎干细胞中成功培养出类脑结构，这些结构在细胞类型、结构组织以及该类脑结构能够展现出神经网络活动在一定程度的功能上与真实的大脑相似。但是神经类器官技术的开发仍处于起步阶段。首先，目前的神经类器官缺乏血管系统系统，这限制了营养和氧气的供应，导致培养出的神经类器官较小，内部的细胞难以长期存活和发育。其次，类器官的成熟度和复杂度和真实大脑相比还有较大的距离，这影响了其在疾病模型和药物测试中的准确性和可靠。如何建立神经类器官的标准化培养和评估系统和流程，提高神经类器官的培养质量还需要进一步探究。

2.神经系统多维度信息交互的现状

在对神经系统进行研究时，研究者们期望能够对神经元的形态和连接，功能，以及基因表达三个方面同时进行观测，且在一个组织标本上能够同时获得尽可能多的数据。多模态和高通量是神经科学家们的共同追求。在光学成像、电生理记录和基因检测方面，国内外均有可单独实现其中一个或两个模块的技术，但没有能够实现对神经组织中神经元的上述三种模态信息同时进行高通量检测的方法和技术。所以在科研上还无法在组织层面（高通量）将神经元的形态和连接，电生理功能，以及基因表达信息进行联合分析。

对于光学成像技术，虽然目前已较为成熟，但产品大多来自大公司（徕卡、奥林巴斯等），可定制化程度低；在完成高空间分辨率成像的同时都不可避免的会对标本活性造成影响（如标本的转移，透化和染色等操作）。

对于电生理记录技术，全球最有实力的有两家公司是Multi Channel Systems（MCS）和Plexon，目前国内外高校科研人员大部分都使用这两家公司的硬件系统。两家公司的产品各有特色，MCS公司的优势在于离体组织的电生理记录，目前最多可稳定记录256个通道，每个通道都能够独立实现刺激和记录功能；而Plexon公司的优势在于对活体动物的在体电生理记录和刺激，以此获得的电生理信息可以和动物的行为活动进行联合分析；此外，3Brain公司拥有基于CMOS技术的4096通道电生理系统，所有通道均可用于记录和刺激；Maxwell Biosystems公司也有基于CMOS技术的26400通道的记录系统，但同时只能在1024个通道上进行记录，仅32个通道可以用来进行刺激。虽然基于CMOS技术可以实现更多的通道数目，但目前该技术的可靠性仍需考量。国内也有少量厂家在生产和销售多通道电生理平台，但是目前市场认可度很低。以上技术都可实现神经细胞电生理功能的高通量检测，但是获得的电生理信息后续难以与细胞的基因表达信息进行联合分析。

对于基因检测技术，深圳华大生命科学研究院一直是开拓者和领跑者。其开发的时空组技术是当前分辨率最高，质量最好的转录组测序技术平台。但是由于基因检测过程涉及细胞裂解步骤，无法很好的与电生理研究和活体组织形态学研究兼容。

关键难点与挑战：

1.如何在现有类脑器官培养模式的基础上，获得形态功能成熟度更高、更适合进行体外脑机交互的类脑标本；

2.如何将神经组织基因表达信息、形态和连接信息，以及电生理功能信息有效结合，进行联合分析。

重要意义

此难题的解决，将在未来的基础脑科学研究上将神经系统的形态和连接变化、多细胞内外环境的联系和互动、神经网络的形成和功能以及它们与基因表达的关系进行联合分析，对神经组织发育、生长和衰老及相关研究提供技术支持。此外，该难题的解决可为类器官智能领域提供一套完备的（高通量，多模态）脑机交互的技术平台。在临床上，有望通过平台的定向调控功能获得更接近人体组织的神经组织类器官，对疾病的模拟、诊疗技术的研发、药物筛选、有创治疗手段的效果评估、神经器官移植等提供技术支持。最后，该难题的解决将初创我国自主研发的新型复合芯片（集微流控、电生理信号检测和时空转录组测序功能于一体的高通量芯片）在神经电生理、分子生物学、生物智能等方面的应用，突破国外的技术封锁，为广大国内科研工作者提供便利。