问题描述

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。2020年我国新发肺癌约82万例，占新发癌症总数的第一位。靶向治疗和免疫治疗相关的新药研发提高了肺癌的总体生存期，但2012-2015年中国肺癌患者5年存活率仍仅为19.7%。尽管亚洲人群中有25%左右的肺腺癌携带意义明确且有可治的驱动基因突变，但绝大多数晚期肺癌仍属难治之症。针对这一群体，尚无明确的精准治疗方案，开发适于肺癌药物敏感性检测的体外有效模型显得尤为重要。基于以上临床问题，寻找良好的临床前模型、开展个体化的药物筛选与新药研发，对实现肺癌精准治疗具有重要意义。

问题背景

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。2020年我国新发肺癌约82万例，占新发癌症总数的第一位（CA Cancer J Clin. 2021, 71(3): 209-249）。由于不同患者遗传背景差异大、肿瘤组织本身固有的表型和遗传高度异质性，以及现有的医疗水平难以阐明肿瘤发生的内在机制并做到个体化精准治疗，故而“一刀切”的治疗方式往往收效甚微。

在临床实践中，医生制定肺癌患者的治疗方案时，首先要依据由国际肺癌联盟（IASLC）发布的TNM分期标准对患者的疾病进行分期。对于早期患者（IA到部分IIIA期患者），多采取手术和放疗等方案进行治疗，而晚期非小细胞肺癌患者（多为IIIB到IV期的患者）则需要接受化疗、靶向治疗或/和免疫治疗等方案。初诊患者中超过60%已经发展为局部晚期，或者肺癌己经发生远处转移，这一部分患者的5年总生存率只有10% - 20%。

以患者为中心的个性化药物筛选和新药研发对提高总体生存率至关重要。基于以上临床问题，寻找良好的临床前模型、开展个体化的药物筛选与新药研发，对实现肺癌精准治疗具有重要意义。

最新进展（截止问题发布年度）

肺癌体外功能学模型成为目前针对难治性肺癌探究肿瘤药物敏感性的研究热点，包括动物模型和类器官模型。患者来源的移植瘤动物模型（patients-derived xenograft，PDX）是将患者肿瘤移植到鼠体内，以测试药物疗效。PDX保持了肿瘤的异质性，但构建时间较长，成功率不高，通量低，成本高，且小鼠与人存在种属差异。随着体外三维培养技术的发展，患者来源的类器官（patients-derived organoids，PDOs）能够真实保留原始肿瘤的遗传异质性，在疾病模型的构建与药物筛选方面发挥着日趋重要的作用。类器官是一种复杂的、三维的体外组织培养模型，目前主要来源于胚胎干细胞、诱导的多能干细胞或成体干细胞，可分化为器官特异性的细胞类型，与器官拥有类似的空间结构并能够重现器官的部分功能，这使得它们成为更具有代表性的近生理模型。人源肿瘤类器官模型，相对于传统肿瘤细胞系，具有更高的临床相关性和个体多样性；相对于肿瘤基因检测，该模型更具有预测单个药物疗效及药物的协同作用的功能，适合建立类器官标本库并用于评价化合物的抗癌药效。尽管PDOs作为能够浓缩原始肿瘤的多组学特征、模拟患者肿瘤药敏特性的功能学模型在药物敏感性检测中脱颖而出，但PDOs的传统培养方式在技术层面仍存在一些瓶颈：（1）重复性差，PDOs在活性、大小和形状等方面存在很大的差异，无法确保实验结果的准确性；（2）通量低，PDOs的样本量较小，难以进行药物的高通量筛选；（3）组织模拟性不足，缺少血管细胞、肿瘤浸润免疫细胞的共培养体系，限制了PDOs在抗血管化及免疫治疗药物筛选方面的应用。因此，如何改善和优化PDOs模型对类器官的进一步临床转化与应用至关重要。

重要意义

本项目的实施将开发具有微环境的肿瘤类器官芯片模型，结合类器官生物功能性强和器官芯片仿真程度高的优点，开发高仿真肿瘤体外模型，并应用于临床肺癌患者为个性化用药提供参考，该模型具有通量高、稳定性好、自动化程度高的特点，易于临床推广。为目前临床上用肿瘤类器官进行精准医疗指导的技术形式开辟了新的方法。