问题描述

辅助生殖实验室技术，主要的操作对象是人类配子/胚胎，配子在体外完成受精至早期的胚胎发育，也是生命开始的早期过程。不同的操作技术和环境以及培养条件，影响的不仅是早期胚胎的发育潜能，还可能导致表观遗传学的变化、子代安全风险增加。自第一例试管婴儿诞生以来，科学家对如何优化配子/胚胎的体外操作以及培养环境的研究从未停止，这不仅是为了使治疗效果最大化，同时也是出于长远的安全考虑。建立标准化与自动化的辅助生殖实验室操作与体外培养体系，将会为不同的实验室以及不同的人员操作，提供高度一致性的操作方法，降低人为操作差异，使培养条件标准化，最大程度的保证辅助生殖技术的有效性与安全性，这将有助于人类辅助技术的发展和应用。

问题背景

随着社会经济不断发展，生活工作节奏日渐加快，生育问题已成为我国乃至全世界亟需解决的重要问题之一。近十年来，我国不孕不育发病率日益增高，攀升至15%，全国有近5000万人群存在不孕不育问题，人们对借助辅助生殖技术拥有自己的孩子的需求也越来越大。我国目前已成为每年试管婴儿出生人口最多的国家。尽管国家相关部门有序颁布了一系列的管理文件，但由于实验室技术的复杂性和特殊性，对实验室操作和胚胎培养体系的标准化建立，仍相对滞后，如胚胎在体外操作最长时间限制、环境的标准、操作技术标准、操作流程一致性要求等。目前，我国由中华医学会生殖医学分会牵头，组织发布了一系列关于辅助生殖实验室技术相关的共识和指南，但这些指南和共识多是基于专家经验和参考国外相关指南共识而形成，一定程度上指导和促进了国内生殖中心技术的发展，但距离标准化、智能化实验室操作和培养体系的建立还有很大的差距。建立标准化、智能实验室操作和培养体系，对于我国日益增加的辅助生殖机构以及越来越多的患者来说，都是十分必要和迫切的，这将不仅利于国内辅助生殖技术的整体发展和水平提高，同时降低辅助生殖技术出生子代的安全风险，最终将惠及广大不孕不育的患者。

最新进展（截止问题发布年度）

实验室操作技术环节众多，对技术要求高。人员操作水平的差异，可能导致同样的操作用时不同，不同操作时长以及操作方法都可能影响到结果。部分国家对从事辅助生殖技术的人员有严格的认证程序，达到规定的标准才能允许独立操作。我国目前对辅助生殖实验室人员技术水平缺乏统一的标准，对于人员的继续教育以及定期考核，也缺少如临床医生那样系统完善的体系。

另外，实验室操作流程不尽相同。如精液处理方法、常规IVF的授精时机、是否采用短时受精、ICSI时机、胚胎冷冻方法等具体的操作，在不同实验室都存在差异。这些标准的建立就需要多家中心开展相关联合研究，如前几年生殖医学分会实验室学组开展的常规IVF加精浓度的多中心研究，结果被写进IVF实验室操作指南。建立标准化操作流程有助于提升国内辅助生殖实验室整体技术水平，降低辅助生殖技术上报数据的异质性。

实验室环境也是配子/胚胎体外暴露接触的环境。在体内，配子和胚胎处于无光、恒温、恒湿、低氧的环境，母体内分泌及子宫、输卵管微分泌环境极其复杂，配子或胚胎在受到母体自身保护的环境下生长发育。但在体外，配子或胚胎自身不具备任何屏障和保护功能，暴露于含有害成分的空气（如VOC、尘埃粒子）中、也会受到温度、渗透压、pH等变化带来的应激。越来越多的研究证明，实验室内空气质量会影响胚胎的体外发育，改善室内空气质量，可以改善临床结局。2018年，不同国家的十几位胚胎学家在开罗形成了关于实验室环境和空气质量的专家共识，给出了实验室环境、空气质量等参考数值。2020年形成的关于胚胎培养条件的开罗共识，同样强调了培养环境对胚胎发育的影响。开展实验室环境以及空气质量是如何影响胚胎的，以及影响胚胎的剂量阈值是多少，显然是不伦理的，这也使建立实验室环境标准化数值存在困难，但随着大数据的建立和应用，多家中心联合获得观察性指标还是可行的。

胚胎培养体系对胚胎的影响非常关键，培养体系包括培养基、培养箱、培养环境以及培养方式等。目前的培养体系无法完全模拟体内发育环境，尚无标准化的体外培养体系，但研究认为培养过程中尽可能减少对胚胎的干扰，对胚胎的发育是有利的。温度、渗透压、pH对胚胎的影响，不仅体现在胚胎的形态学上变化，还可能影响胚胎基因的表达。 培养基、不同的氧气浓度以及渗透压、pH等环境变化会导致胚胎基因表达差异。胚胎代谢以及基因表达异常，可能会带来长期的安全问题。基于长远考虑，培养体系标准化的研究和建立亟需解决。

自动化和智能化已被应用到不同的医学领域。辅助生殖实验室自动化、智能化的研究已成为热点。自动化的设备，如自动化胚胎冷冻仪、自动配液仪以及处于研究中的自动显微操作仪（ICSI，卵胞浆内单精子显微注射技术），自动化将不仅节省大量的人力操作，同时使操作更具有一致性，使实验室建立标准化操作更具有可行性。时差培养箱（Time-lapse）改变了传统胚胎培养和观察模式，不需要反复将胚胎移出培养箱，就可以获得胚胎发育信息。利用时差培养箱连续的监测拍照性能，结合人工智能对大量胚胎的图片的识别和学习，大量的研究报道显示，胚胎的评估和选择走向自动化、智能化正越来越接近现实。

通过多学科、多中心联合研究，从胚胎的超微结构、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方面研究标准化技术参数的安全性和有效性，利用大数据以及智能化技术的平台，建立标准化、智能化的人类辅助生殖实验技术及配子/胚胎培养体系。未来辅助生殖实验室大量的繁琐工作及部分重复性操作可被自动化设备替代。随着人工智能理论和模型逐渐走向成熟，如何更好地借助人工智能技术，在辅助生殖领域快速精准的输出最佳标准化与自动化操作方案，实现精准医疗，提升辅助生殖中心实验室整体水平和质量，是未来解决本问题面临的关键难点与挑战。

重要意义

辅助生殖技术是一门多学科交叉、专业性强且发展迅速的学科，我国辅助生殖技术已走过了30余个年头。目前，随着生育年龄的推迟、环境等因素的影响，我国育龄妇女发生不孕不育的比率正逐渐升高，对辅助生殖技术的需求日益增加。建立标准化、自动化的辅助生殖实验室操作与体外培养体系，将有利于我国辅助生殖技术整体发展和技术水平的提升，最终将惠及广大不孕不育的患者。当今人口老龄化逐步呈现，新出生人口数量逐年降低，解决有生育需求而不能完成自然生育这部分人的生育问题，对于一个家庭以及社会显得尤为重要。借助新技术、新手段，创造更多新生命，让越来越多的不孕不育家庭受益于辅助生殖技术。