问题描述

细胞和基因疗法（CGT）是癌症和遗传病治疗的新领域，也是目前生物医药领域最具前景的发展方向。但是细胞药物作为一个“活的”药物，其制备以及质量控制等精细、繁琐的实验室流程，极大降低了其临床应用和推广。

由于实体肿瘤高度异质性，个体化治疗是细胞治疗的发展方向。基于这个特征，相较于传统的药物生产，细胞药物的制备和质控如何去中心化，自动化，封闭化将是决定整个产业发展的关键。

细胞产品的数量是免疫细胞治疗关键因素，为了获取有效治疗量的细胞数，细胞通常需要在反应系统中扩增几周的时间。在长时间段中，如何保持细胞的活性，反应性，无菌性等，需要工程，机械，化学，生物以及医学等多领域合作从而开发全自动，全封闭，操作简单且符合临床需求的硬件，试剂和软件体系。

此外，在全自动封闭体系基础上，在细胞培养的过程中进行基因编辑或改造，对细胞培养过程进行实时监控和质控，以及对不同功能细胞亚群的筛选和富集，将完善系统对整个细胞治疗领域需求的满足。

问题背景

近些年，随着免疫检查点抑制剂(ICI)治疗，特别是PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤的理论，临床以及市场化的巨大成功，肿瘤免疫治疗这个一直被忽略的邻域来到了肿瘤治疗探索的最前沿。和ICI邻域同样迅猛发展的是过继性免疫治疗（ACT），即从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，在达到一定数量以后给患者回输，通过直接杀伤以及激活机体免疫应答的方式来治疗肿瘤。 ACT细胞治疗是细胞治疗中最重要的邻域之一，其中TIL，TCRT, CART等治疗是目前ACT最主要的方向。

最新进展（截止问题发布年度）

CART治疗是近些年最早取得临床和市场成功的ACT治疗方法，目前的主要治疗血液肿瘤，特别是淋巴细胞白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤等，而以CD19/CD20靶点的CART技术已经陆续在美国和我国获批上市，但CART最大的局限性在于其治疗实体肿瘤效果不佳。

TIL疗法是从肿瘤组织中分离出浸润的淋巴细胞，在体外进行大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或转移肿瘤的方法。TIL治疗是目前最有前景的治疗实体肿瘤的ACT治疗技术，美国的Iovance公司的TIL产品将于今年获得FDA的BLA批准。而国内数家公司陆续进入TIL治疗这个邻域。

TCRT是TIL以外另一种治疗实体肿瘤的ACT方法，是利用基因工程技术将识别肿瘤细胞特异性的TCR序列转入T细胞回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。通过肿瘤外显子组测序技术和表位预测算法，能快速鉴定肿瘤细胞中因基因突变而产生的免疫原性新表位，正在迅速推动TCR-T疗法的发展。

难点与挑战：

1.肿瘤反应性T细胞的鉴定和筛选：传统的LAK，CIK免疫细胞治疗在多年的临床实践中并未取得令人满意的疗效，主要原因是由于在体外扩增只是在数量上放大，扩增的免疫细胞并不具有特异性杀死肿瘤细胞的反应性，而且往往表达高水平的T细胞衰竭的标记物。近些年，随着基因测序技术，单细胞测序技术，空间专利组技术的逐渐成熟，通过这些技术找到肿瘤组织中浸润的淋巴细胞中具有肿瘤反应性的T细胞的免疫学以及细胞生物学特征，和肿瘤特异性的基因突变和新生抗原的相关性，以及这些T细胞的受体序列。这些信息可以为筛选和改造高效杀伤肿瘤细胞的TIL细胞提供基础，还可以为TCRT治疗提供肿瘤新抗原特异性的T细胞受体信息，从而作为TCRT治疗靶点对外周T细胞进行基因编辑，从而为实体肿瘤的成功治疗带来希望。

2.免疫细胞的体外扩增: 细胞药物作为一种“活”的药物，和传统药物的最大的区别在于其“活”这个特征。而肿瘤组织的高度的个体化特征，包括肿瘤免疫细胞的浸润的不同的情况等因素为制备体系的产业化带来了困难。所以无论从细胞制备的稳定性，可重复性以及批次之间的均一性各个方面来看，需要建立一套高度统一化，流程化的制备体系是成功的关键。另外细胞产品的数量是免疫细胞治疗成功的关键因素，为了达到有效治疗的细胞数量，细胞往往需要在反应系统中扩展几周的时间。在这个较长时间段如何保持细胞的活性，反应性，无菌等，需要工程，机械，化学，生物以及医学等多领域合作从而开发全自动，全封闭，操作简单且符合临床需求的硬件，试剂和软件体系。

3.基于有效T细胞标志物的T细胞的高效的基因编辑与改造：在全自动封闭体系基础上，实现在细胞培养的过程中进行基因编辑或基因改造，以及对不同功能细胞亚群的筛选和富集，以及对细胞培养过程进行实时监控和质控，将系统性的满足整个细胞治疗领域需求。

重要意义

肿瘤个性化治疗体系优化：免疫细胞治疗在治疗血液肿瘤已经显示了颠覆性的效果，足见其在肿瘤治疗中的重要地位。针对不同类型的肿瘤，筛选相应的反应性T细胞，经过体外培养和改造细胞，定制个性化的治疗方案，符合肿瘤的精准治疗理念，对于患者改善预后，提高生存期具有重要意义。

临床运用体系的改进：封闭化，自动化的免疫细胞的扩增是免疫治疗临床运用的前提与保证。细胞培养商业化流程体系的建立，可促进医工交叉新兴产业的诞生，在扩大临床运用规模的同时，可降低临床治疗费用，减轻患者及医保负担，实现治疗可持续化。

细胞生物学理念的更新：T细胞基因编辑与改造体系的建立，对细胞生物学人才培养，相关系统知识更新，具有一定的促进作用。拓宽了肿瘤治疗的体系，同时有效的指导下一步肿瘤治疗。

社会效益：我国每年新发恶性肿瘤患者接近450万人，而每年有将近300万人死于肿瘤，如何攻克恶性肿瘤是现阶段医疗和公共卫生邻域最大的难题。目前肿瘤免疫治疗的突飞猛进，为治疗、甚至治愈肿瘤带来了希望。但同时，目前肿瘤免疫治疗价格高昂，对患者与国家造成巨大的经济负担，随着我们对实体肿瘤免疫的研究工作的深入，必将会在实体肿瘤领域取得成功，同时随着技术的突破与治疗体系的建立，会帮助缓解肿瘤治疗带来的巨大经济负担，具有良好的经济效益。