问题描述

维持健康的八大生理指标之一是人体的节律与环境的节律同步及节律的鲁棒性。因此关注机体正常的各种生理节律变化及利用时间进行的时辰疗法可以在节约成本的情况下显著提高健康水平，提高疗效，推动精准治疗、改善社会医疗条件和群众的健康状况，并有助于推动我国传统医学的现代化。但是虽然形成昼夜节律的分子机制的基本结构已经了解，并且获得了2017年的诺贝尔生理或医学奖，但是与人体的健康及疾病的关系尚未理清，因此一个关键的科学问题是生物节律与机体的稳态维持之间的关系是如何的？在疾病发生发展过程中，生物节律的变化规律是如何的？以及在治疗过程中如何应用时间这一概念提升疗效？

问题背景

由于地球的自转，地球表面光照、温度、湿度等环境因子都呈现出周期为24小时的昼夜变化。地球上绝大多数生物都进化出了内在的生物钟系统，以调节生理和行为水平的节律，预测和适应环境的周期性变化。在分子水平上，生物钟由正调节元件和负调节元件组成的负反馈通路组成，并由此调节下游众多基因的表达，最终影响人的生理、认知和行为。据统计，在哺乳动物当中，不同组织中具有节律性表达的基因的总数约占基因组蛋白编码基因总数的43%，而其中相当一部分基因已经知道与健康和疾病具有重要关联[Zhang et al 2014]。正是由于生物钟具有非常重要的生理功能，2017年10月，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了三位从事果蝇生物钟研究的美国科学家。

生物钟系统是由输入途径，核心振荡器和输出通路组成(图1A)。生物钟的核心振荡器由正调控元件和负调控原件组成，尽管在不同物种当中核心振荡器的生物钟基因在序列上不具显著同源性，但它们的调节机制高度保守。在生物钟分子水平的循环过程中，正调控元件结合到负调控元件的启动子上，启动其表达，表达的产物为生物钟蛋白，为负调控元件。生物钟蛋白会反过来抑制正调控元件的转录激活作用，生物钟基因停止转录，同时也被逐步降解。当生物钟蛋白降解到一定水平，对正调控元件的抑制作用消除，正调控元件又重新结合到生物钟基因的启动子上，开始新一轮转录与翻译，构成转录-翻译水平的负反馈通路，是生物钟振荡器调控的基本机制[Gallego and Virshup 2007]。此外，表观遗传修饰、转录及后调控、翻译后修饰也都参与生物钟基因的表达调节，形成多层次的调节网络，用于维持机体与环境的同步化，从而适应环境的昼夜变化。因此在人体的所有生理或行为过程中都呈现了昼夜节律的变化。

最新进展（截止问题发布年度）

生物钟不仅对我们的生理起重要调节作用，对我们的心理、认知和行为也具有重要的影响。很多的生理指标在每天具有峰值，也就是它们都具有昼夜的节律特征。2020年Cell的一篇综述文章提出生物节律是体现人体健康的8个重要指征之一[López-Otín and Kroemer 2020]。

环境因素、遗传因素、生理因素的改变均可导致节律紊乱，其中环境因素既包括自然环境因素也包括社会环境因素。当人的生物钟出现紊乱，就可能造成一系列的健康问题，包括睡眠障碍、情感性疾病、代谢性疾病、免疫力下降以及肿瘤发生率增高等[Bechtold et al 2010]。造成生物钟紊乱的主要原因有三大类，包括遗传因素、环境因素以及衰老等生理因素。遗传因素主要是指与生物钟有关的基因，当这些基因出现异常，就有可能造成节律紊乱。环境因素则包括自然环境因素和社会环境因素，北欧等靠近两极附近的人们罹患抑郁症和季节性情感障碍等疾病的比例较高，这就是受到极夜等自然环境因素的影响。航天员在空间的复杂环境里，由于微重力、密闭空间、辐射、低磁、高强度工作负荷等因素，节律经常出现紊乱[Guo et al 2015]。

一些社会环境也会打乱我们的生物节律，人工照明、轮班和乘坐飞机造成的昼夜节律失调在现代生活中很常见，并促发多种人体疾病。据估算，在现代工业化社会里，约有1/3的人群因长期跨时区旅游、夜班或轮班而存在程度不同的节律紊乱[郭金虎等, 2019]。这些因素会引起生物钟起博点和生物钟外周组织的失同步化，对健康、认知和行为都造成损害。长期的夜班对于妇女的怀孕、妊娠也有不良影响。生物钟与睡眠存在双向调控，生物钟调节后者的稳态。另一方面，睡眠和饮食不规律也会导致代谢器官的节律失调，导致肥胖和糖尿病的风险增加。

生物钟对心血管机能及代谢具有重要的调节作用。流行病学调查证据显示，心肌梗死和主动脉破裂在早晨时段的发生率最高，心肺转流术中的缺血再灌注损伤风险可能也是在凌晨时段最高。与心血管系统代谢有关的很多生理过程也受到生物钟的调节，许多代谢途径限速酶的表达或催化功能表现出明显的昼夜节律特征，人体的葡萄糖、脂类等代谢都受到生物钟的影响。不规律的进食会导致节律失同步化，促发血脂异常、糖尿病和肥胖等代谢病症。

生物钟与情感性疾病以及神经退行性疾病也具有密切的关联。亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病患者表现出程度不同的节律紊乱。临床前和临床研究已发现昼夜节律紊乱与神经毒性蛋白蓄积和神经退行性变本身之间的关联。这些疾病伴随着多种节律的幅度降低或时相改变，包括生物钟基因表达节律以及睡眠-觉醒、心血管系统及内分泌系统和生物钟基因表达的节律。

如果生物节律发生紊乱，人的免疫力会下降，很多肿瘤的发生率会显著增加。免疫细胞的数量以及免疫因子的含量都呈现出明显的昼夜节律特征，受到生物钟和睡眠的共同调控。流行病学和实验室证据表明癌症与轮班和昼夜节律紊乱相关，例如结直肠疾病以及乳腺癌风险增加与上夜班相关，而最近的研究表明夜间光照与黑色素瘤风险增加相关。还有研究揭示，节律正常的肿瘤患者治愈率和存活时间显著高于节律紊乱的患者。

此外，生物钟还调节人的情绪反应、认知反应，包括感觉、压力、行为、注意力、记忆力和执行力等心理和行为特征[Wulff et al 2010]。如果人的节律受到扰乱，那么就会对心理和认知产生影响，并最终影响人的行为和工效[Kleitman 1933]。

参考文献：

1. 郭金虎, 曲卫敏, 田雨. 生物节律与行为. 2019;国防工业出版社.

2. Allada R, Bass J. Circadian Mechanisms in Medicine. N Engl J Med. 2021;384(6):550-561.

3. Gaynor KM, Hojnowski CE, Carter NH, Brashares JS. The influence of human disturbance on wildlife nocturnality. Science. 2018;360(6394):1232-5.

4. Guo JH, Qu WM, Chen SG, Chen XP, Lv K, Huang ZL, Wu YL. Keeping the right time in space: importance of circadian clock and sleep for physiology and performance of astronauts. Mil Med Res. 2014;1:23.

5. Kleitman N. Studies on the physiology of sleep: VIII. Diurnal variation in performance. Am J Physiol. 1933;104:449-56.

6. López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. 2021;184(1):33-63.

7. Ray S, Reddy AB. COVID-19 management in light of the circadian clock. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Sep;21(9):494-5.

8. Wulff K, Gatti S, Wettstein JG, et al. Sleep and circadian rhythm disruption in psychiatric and neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2010;11(8):589-99.

9. Zhang R, Lahens NF, Ballance HI, et al. A circadian gene expression atlas in mammals:implications for biology and medicine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014, 111(45):16219-24.

重要意义

现代社会里节律紊乱的人群数量越来越多，一些特殊行业的从业者发生节律紊乱的风险很高，如载人航天、航海、医护人员等等。目前除了褪黑素外，还非常缺乏针对节律紊乱的有效药物和治疗手段。因此，对于筛选和开发新的节律紊乱治疗药物或物理性调整手段的研究亟待加强。

大约从上世纪八十年代开始，人们陆续发现在一天当中的不同时间接受药物治疗所取得的疗效更好。一些药物的疗效在一天当中疾病相关事件（如心肌梗死）的发病率和用药后的疗效通常受到一天中不同时间的影响。在特定的时间给药或进行治疗以提升疗效和降低副作用，这种治疗方法成为时辰疗法。今后，通过时辰疗法的策略治疗心血管、肿瘤等疾病或许既可以提升疗效，也可以大幅度地节约医疗成本。时辰疗法确有优势，但需注意在不同个体之间存在比较大的差异。

此外，生态环境的改变对于人及各种生物的节律影响也应引起注意。夜间的人工照明对于人类的节律影响很大，会影响褪黑素的分泌并影响睡眠。近年来的一项研究发现，由于人类活动范围的扩大，多种原本在白天活动的哺乳动物改变了习性，开始在夜晚活动[Gaynor et al 2018]。在新冠疫情期间，已有数项研究揭示隔离环境会影响人的节律、睡眠和情绪[Ray and Reddy]，这些问题都有待于深入研究。

我国已进入老龄化社会，社会性养老负担越来越重。衰老与生物钟也存在紧密的关联，衰老会导致生理构造的老化以及分子水平生物钟基因表达及功能的衰退，也会造成节律紊乱。因此，改善节律应该可以为延缓衰老或改善老年人的健康状况提供新思路。

在我国传统中医当中有子午流注等说法，这也体现了古人对昼夜节律的朴素认识。我们今天去芜存菁，从中筛选用于调整节律的药物并阐明其中的作用机理，以充分挖掘和利用中医药资源里的瑰宝，造福社会。